Nyu-York - (BIZNES YANGI) - Pfizer Inc (NYSE: PFE) 25-yillik Ota-onalar mushaklari distrofiyasida Duchenne mushaklarning distrofiyasini (DMD) davolash uchun gen terapiyasi bo'yicha PF-06939926 bo'yicha dastlabki bosqich klinik ma'lumotlarini taqdim etadi ( PPMD) Orlando, FLdagi konferentsiya. Bular davom etayotgan tadqiqotning kam sonli ishtirokchilaridan olingan dastlabki ma'lumotlar.
Davom etayotgan 1b bosqichining asosiy maqsadi ushbu tadqiqot gen terapiyasining xavfsizligi va chidamliligini baholashdir. Klinik tekshiruvning ikkinchi darajali nuqtalariga immunofloresans va suyuq xromatografiya massasi spektrometriyasi (LCMS) yordamida mushak tolalari ichidagi mini-distrofinning tarqalishini ifoda etish kiradi. Pfizer ambulatoriya bilan ishlaydigan va 5 yoshdan 12 yoshgacha bo'lgan 12 ga yaqin o'g'il bolalarni qabul qilishni maqsad qilib qo'ygan. Hozirgi kunda 6 yoshdan 12 yoshgacha bo'lgan 6 ta tadqiqot qatnashuvchisi PF-06939926 vena ichiga 1E14 vektor genomida bir martalik yuborilgan. teskari terminalga asoslangan miqdoriy polimeraza zanjiri reaktsiyasi (qPCR) yordamida dori mahsulotini titerli tahlil qilish orqali kilogramm (vg / kg) yoki 3E14 vg / kg.
"Yagona gen kasalliklari uchun gen terapiyasi uning evolyutsiyasining shakllanish bosqichida. Duchenne mushaklari distrofiyasi bo'yicha biz o'rgangan dastlabki ma'lumotlar ushbu moddaning bemorlarning hayotini o'zgartirishi mumkinligini ko'rsatishi mumkin", dedi Seng Cheng, Pfizerning kam uchraydigan kasalliklarni tadqiq qilish bo'limining katta vitse-prezidenti va bosh ilmiy xodimi. "Biz ushbu dastlabki ma'lumotlarga asoslanib, ushbu terapevtik modulni rivojlantirishga intilamiz."
Xavfsizlikning dastlabki natijalari
Xavfsizlikning dastlabki natijalari shuni ko'rsatadiki, PF-06939926 bilan bog'liq deb taxmin qilingan eng keng tarqalgan noxush hodisalar ko'ngil aynish, qusish, ishtahaning pasayishi, charchoq va / yoki isitma bo'lib, ular 6 nafar tadqiqot ishtirokchilaridan 4tasi tomonidan dozani bir necha kun ichida yuborilganligi haqida xabar berishgan. Ko'ngil aynish va qusish alomatlari 3 nafar ishtirokchiga og'iz orqali antiemetika yordamida davolandi, ammo bittasi vena ichiga antiemetik va almashtiriladigan suyuqliklarni yuborish uchun 2 kun davomida kasalxonaga yotqizilgan. Barcha holatlarda qusish va isitma alomatlari 2 dan 5 kungacha, boshqa alomatlar esa 1 - 3 hafta ichida hal qilinadi.
Kutilganidek, immunitet reaktsiyalari barcha ishtirokchilarda sodir bo'ldi va ferment bilan bog'liq immunitetni singdirish joyida (ELISPOT) antijismlar va T-hujayralarni neytrallashtirish orqali aniqlanadigan o'ziga xoslik va kattaliklarda farq qildi. Ammo 6 ishtirokchidan biri o'tkir buyrak shikastlanishi, gemoliz va trombotsitlar sonining kamayishi bilan bog'liq bo'lgan komplement tizimini faollashtirishi bilan antikorlarga qarshi reaktsiyani ishlab chiqdi. Ushbu ishtirokchi zudlik bilan pediatrik reanimatsiya bo'limiga yotqizildi va intervalgacha gemodializ, shuningdek, komplekt ingibitorining 2 ta vena ichiga yuborildi. U 11 kundan keyin shifoxonadan chiqarildi va buyrak faoliyati 15 kun ichida normal holatga qaytdi. Boshqa dozalangan ishtirokchilarning hech birida immunitet bilan bog'liq klinik hodisalar bo'lmagan. Nima bo'lishidan qat'iy nazar, asl o'quv dizayniga muvofiq, boshqa ma'lumotlarga ko'ra, tashqi ma'lumot monitoringi qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan maxsus xavfsizlik monitoringi klinik tadqiqotlar olib boriladigan saytlarda barcha tegishli tasdiqlarni olmaguncha, boshqa ishtirokchilar jalb qilinmaydi.
Ikkilamchi va qidiruv tugatish punktlaridan dastlabki natijalar
Dozlangandan 2 oy o'tgach olingan ochiq mushaklarning biopsiyalaridan olingan dastlabki natijalar PF-06939926 ni 1E14 vg / kg va o'rtacha 69% ijobiy tolalarni qabul qilgan ishtirokchilardan olingan o'rtacha 38% musbat tolalar bilan aniqlangan mini-distrofin immunoflororesans signallarini aniqlaydi. PF-06939926 ni 3E14 vg / kg darajasida qabul qilgan ishtirokchilardan olingan.
Sog'lom yoki "normal" mushaklarda yoki ma'lum kasallikka ega bo'lmagan mushaklarda distrofin kontsentratsiyasi namunalar va shaxslar o'rtasida juda katta farq qiladi va hozirgi vaqtda "normal" diapazon yoki pol qiymatini aniqlash uchun sanoat standarti mavjud emas. Tarixan distrofinning konsentratsiyasi G'arbiy Blot tomonidan o'lchangan. Shu bilan birga, ushbu metodologiyaning cheklanganligi sababli Pfizer o'zining immunitetga asoslangan massa spektrometriyasi oqsil miqdorini aniqlash bo'yicha ichki tajribasidan foydalandi va keng dinamik diapazoni va past o'zgaruvchanligi bilan distrofin kontsentratsiyasini o'lchash uchun mulkiy tahlilni ishlab chiqdi. Ushbu FDA tomonidan ko'rib chiqilgan LCMS tahlilidan foydalanib, distrofinning "normal" kontsentratsiyalari 20 pediatrik namunadagi skelet mushaklarining biopsiyalariga asoslangan bo'lib, natijada o'rtacha o'rtacha konsentratsiya 3000 fmol / mg oqsildan past bo'lgan, individual namunalardagi darajalar esa farq qilgan. o'rtacha 50-150%. Davom etayotgan 1b bosqichida, DMD tadqiqotining barcha ishtirokchilari uchun dozadan keyin 2 oy o'tgach, mini-distrofinning kontsentratsiyasi 300-1800 fmol / mg proteinni yoki "normal" 10-60% ni ko'rsatdi. Mini-distrofinning o'rtacha ifoda darajasi PF-06939926 ni 1E14 vg / kg olgan ishtirokchilar uchun 23,6% ni, 3E14 vg / kg ni olganlar uchun 29,5% ni tashkil etdi.
Funktsional baholar tadqiqotga oid deb hisoblansa-da, rejalashtirilgan mashg'ulot qatnashchilarining kamligi va ochiq yorliqli tadqiqotlar bilan bog'liqlik xavfi mavjudligi sababli, NorthStar Ambulator Assessment (NSAA) ning dastlabki natijalari kamida 1 yil bo'lgan ikkita ishtirokchi uchun mavjud. keyingi ikkalasi ham PF-06939926 ni 1E14 vg / kg ga qabul qilishdi. NSAA ning boshlang'ich ballari 24 va 25 ni tashkil etgan holda 7 va 8 yoshda bo'lgan ushbu ishtirokchilar 12 oylik vaqt jadvalida o'rtacha 4,5 ball o'sishini ko'rsatdilar. Dastlabki tabiiy tarixiy NSAA ko'rsatkichlari o'zgaruvchan bo'lsa-da, odatda ushbu yoshdagi DMD bemorlarida ballar barqaror yoki pasayadi, rivojlanish darajasi esa boshlang'ich yoshi va funktsiyasi bilan bog'liq (UK NSAA / cTAP; Muntoni va boshqalar, PLoS ONE) , matbuotda).
Pfizer DMD bo'lgan o'g'il bolalarda ushbu ochiq yorliqli tadqiqotdan ma'lumotlarni yig'ishda davom etar ekan, u global, randomizatsiyalangan, platsebo tomonidan boshqariladigan 3-bosqich tadqiqotini rejalashtirish bosqichida. Ushbu tadqiqot 2020 yilning birinchi yarmida 2000 litrli bioreaktorlardan foydalangan holda tijorat miqyosidagi ishlab chiqarish jarayonlari bilan boshlanishi kutilmoqda. Kutilayotgan 3-bosqich tadqiqotlari Pfizerning optimal dozasi, tahlilini, qabul qilish usuli, yordamchi dori-darmonlar, ishtirokchilarni tanlash va xavfsizlik monitoringi to'g'risida qarorlarini xabardor qilish uchun 1b bosqichida olib borilayotgan tadqiqotlarni o'rganishga yo'naltiradi.
"Geni terapiyasining paydo bo'layotgan sohasi o'zaro hamkorlik qiladi, chunki bemorlar, olimlar, klinisyenlar, tartibga soluvchilar va to'lovchilar o'zaro tajriba almashish uchun birlashishlari kerak", dedi Debra Miller, Bosh direktor va asoschisi CureDuchenne. "Bunday hamkorliksiz biz jamiyatimiz tomonidan bugungi kunda biz g'ururlanayotgan fanni tushunishda olg'a siljimagan bo'lamiz."
PPMD Connect konferentsiyasi - bu DMD tadqiqotlaridagi so'nggi tadqiqotlar va imkoniyatlar, shuningdek, DMD hamjamiyatiga ta'sir ko'rsatadigan sog'liqni saqlash ustuvorliklarini muhokama qilish uchun oilalar, parvarishchilar, shifokorlar, tadqiqotchilar, sanoat sheriklari va DMD bilan yashovchilarni birlashtiradigan yig'ilish.
PF-06939926 haqida
DMD mushak hujayralari buzilishini saqlab turishga yordam beradigan protein distrofinning yo'qligidan kelib chiqadi. Distrofin bo'lmasa mushak hujayralari yomonlashadi. PF-06939926 - bu odamning mushaklarga xos bo'lgan qo'zg'atuvchisi nazorati ostida inson distrofini genining (mini-distrofin) qisqartirilgan versiyasini olib boruvchi, adeno bilan bog'liq bo'lgan virusning serotipi 9 (AAV9) kapsididir. AAV9 kapsid etkazib berish mexanizmi sifatida tanlangan, chunki bu mushak to'qimasini maqsadga yo'naltirishi mumkin. Pfizer 2018 yilda PF-06939926 vena ichiga yuboriladigan infuzionni 1-bosqichli ko'p markazli, ochiq yorliqli, tasodifiy bo'lmagan, oshib boruvchi dozani o'rganishni boshladi. Tadqiqot maqsadi ushbu tergov gen terapiyasining xavfsizligi va chidamliligini baholashdan iborat. Klinik ishning boshqa vazifalari orasida distrofinning namoyon bo'lishi va tarqalishini o'lchash, shuningdek mushaklarning kuchi, sifati va funktsiyalarini baholash kiradi.
Duchenne mushak distrofiyasi haqida
Duchenne mushak distrofiyasi (DMD) - bu mushaklarning progressiv buzilishi va zaifligi bilan tavsiflangan jiddiy genetik kasallik. Semptomlar odatda 3 yoshdan 5 yoshgacha bo'lgan erta bolalikda namoyon bo'ladi. Kasallik asosan o'g'il bolalarga ta'sir qiladi. Mushaklar zaifligi 3 yoshdan boshlab, avval kestirib, tos bo'shlig'i, sonlar va elkalarining mushaklariga ta'sir qilishi mumkin, so'ngra qo'llar, oyoqlar va magistraldagi skelet (ixtiyoriy) mushaklari. Yosh o'smirlar tomonidan odatda bemorlar yurish qobiliyatini yo'qotadilar va yurak va nafas olish mushaklari ham ta'sirlanib, oxir oqibat erta o'limga olib keladi. DMD butun dunyo bo'ylab mushaklarning distrofiyasining eng keng tarqalgan shakli bo'lib, har 3500 - 5000 tirik erkak tug'ilishida bittaga to'g'ri keladi.